Web of Science: 8 cites, Scopus: 9 cites, Google Scholar: cites,
An Auristatin nanoconjugate targeting CXCR4+ leukemic cells blocks acute myeloid leukemia dissemination
Pallarès, Victor (Institut d'Investigació Biomèdica Sant Pau)
Unzueta Elorza, Ugutz (Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Genètica i de Microbiologia)
Falgàs Comamala, Aïda (Institut d'Investigació Biomèdica Sant Pau)
Sánchez García, Laura (Institut de Biotecnologia i de Biomedicina "Vicent Villar Palasí")
Serna, Naroa (Institut de Biotecnologia i de Biomedicina "Vicent Villar Palasí")
Gallardo, Alberto (Institut d'Investigació Biomèdica Sant Pau)
Morris, Gordon A. (University of Huddersfield. Department of Chemical Sciences)
Alba Castellón, Lorena (Institut d'Investigació Biomèdica Sant Pau)
Álamo, Patricia (Institut d'Investigació Biomèdica Sant Pau)
Sierra, Jorge (Institut d'Investigació Biomèdica Sant Pau)
Villaverde Corrales, Antonio (Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Genètica i de Microbiologia)
Vázquez Gómez, Esther (Institut de Biotecnologia i de Biomedicina "Vicent Villar Palasí")
Casanova Rigat, Isolda (Institut d'Investigació Biomèdica Sant Pau)
Mangues, Ramon (Institut d'Investigació Biomèdica Sant Pau)
Universitat Autònoma de Barcelona

Data: 2020
Resum: Background: current acute myeloid leukemia (AML) therapy fails to eliminate quiescent leukemic blasts in the bone marrow, leading to about 50% of patient relapse by increasing AML burden in the bone marrow, blood, and extramedullar sites. We developed a protein-based nanoparticle conjugated to the potent antimitotic agent Auristatin E that selectively targets AML blasts because of their CXCR4 receptor overexpression (CXCR4+) as compared to normal cells. The therapeutic rationale is based on the involvement of CXCR4 overexpression in leukemic blast homing and quiescence in the bone marrow, and the association of these leukemic stem cells with minimal residual disease, dissemination, chemotherapy resistance, and lower patient survival. - Methods: monomethyl Auristatin E (MMAE) was conjugated with the CXCR4 targeted protein nanoparticle T22-GFP-H6 produced in E. coli. Nanoconjugate internalization and in vitro cell viability assays were performed in CXCR4+ AML cell lines to analyze the specific antineoplastic activity through the CXCR4 receptor. In addition, a disseminated AML animal model was used to evaluate the anticancer effect of T22-GFP-H6-Auristatin in immunosuppressed NSG mice (n = 10/group). U of Mann-Whitney test was used to consider if differences were significant between groups. - Results: T22-GFP-H6-Auristatin was capable to internalize and exert antineoplastic effects through the CXCR4 receptor in THP-1 and SKM-1 CXCR4+ AML cell lines. In addition, repeated administration of the T22-GFP-H6-Auristatin nanoconjugate (9 doses daily) achieves a potent antineoplastic activity by internalizing specifically in the leukemic cells (luminescent THP-1) to selectively eliminate them. This leads to reduced involvement of leukemic cells in the bone marrow, peripheral blood, liver, and spleen, while avoiding toxicity in normal tissues in a luminescent disseminated AML mouse model. - Conclusions: a novel nanoconjugate for targeted drug delivery of Auristatin reduces significantly the acute myeloid leukemic cell burden in the bone marrow and blood and blocks its dissemination to extramedullar organs in a CXCR4+ AML model. This selective drug delivery approach validates CXCR4+ AML cells as a target for clinical therapy, not only promising to improve the control of leukemic dissemination but also dramatically reducing the severe toxicity of classical AML therapy.
Nota: Altres ajuts: EU COST Action CA 17140 to R.M. A grant from La Generalitat de Catalunya (PERIS) [SLT002/16/00433 to J.S.]; a grant from the Generalitat de Catalunya CERCA Programme. The work was also supported by PERIS program from the health department of the Generalitat de Catalunya (SLT006/17/00093) [grated to U.U.] and Fundación Española de Hematología y Hemoterapia (FEHH) [granted to V.P.]. Finally, AV received an ICREA ACADEMIA Award supported by the Catalan Government.
Nota: Número d'acord de subvenció ISCIII/PIE15/00028
Nota: Número d'acord de subvenció ISCIII/PI18/00650
Nota: Número d'acord de subvenció ISCIII/PI17/01246
Nota: Número d'acord de subvenció ISCIII/PI15/00378
Nota: Número d'acord de subvenció ISCIII/PI14/00450
Nota: Número d'acord de subvenció ISCIII/RD16/0011/0028
Nota: Número d'acord de subvenció MICINN/BIO2016-76063-R
Nota: Número d'acord de subvenció AGAUR/2017/SGR-1395
Nota: Número d'acord de subvenció AGAUR/2017/SGR-865
Nota: Número d'acord de subvenció AGAUR/2017/SGR-229
Nota: Número d'acord de subvenció AGAUR/2017/FI_B 00680
Drets: Aquest document està subjecte a una llicència d'ús Creative Commons. Es permet la reproducció total o parcial, la distribució, la comunicació pública de l'obra i la creació d'obres derivades, fins i tot amb finalitats comercials, sempre i quan es reconegui l'autoria de l'obra original. Creative Commons
Llengua: Anglès
Document: article ; recerca ; publishedVersion
Matèria: Acute myeloid leukemia ; Auristatin nanoconjugate ; CXCR4 ; Disseminated AML mouse model ; Leukemic stem cells ; Targeted nanoparticle
Publicat a: Journal of hematology & oncology, Vol. 13 issue 1 (April 2020) , art. 36, ISSN 1756-8722

DOI: 10.1186/s13045-020-00863-9
PMID: 32295630


19 p, 21.3 MB

El registre apareix a les col·leccions:
Documents de recerca > Documents dels grups de recerca de la UAB > Centres i grups de recerca (producció científica) > Ciències de la salut i biociències > Institut de Biotecnologia i de Biomedicina (IBB)
Documents de recerca > Documents dels grups de recerca de la UAB > Centres i grups de recerca (producció científica) > Ciències de la salut i biociències > Institut d'Investigació Biomèdica Sant Pau
Articles > Articles de recerca
Articles > Articles publicats

 Registre creat el 2020-06-22, darrera modificació el 2021-05-14



   Favorit i Compartir