A CXCR4-targeted nanocarrier achieves highly selective tumor uptake in diffuse large B-cell lymphoma mouse models
Falgàs, Aïda (Institut d'Investigació Biomèdica Sant Pau)
Pallarès i Goitiz, Irantzu (Institut d'Investigació Biomèdica Sant Pau)
Unzueta Elorza, Ugutz (Institut d'Investigació Biomèdica Sant Pau)
Céspedes, María Virtudes (Institut d'Investigació Biomèdica Sant Pau)
Arroyo-Solera, Irene (Institut d'Investigació Biomèdica Sant Pau)
Moreno, María José (Institut d'Investigació Biomèdica Sant Pau)
Sierra, Jorge (Institut Germans Trias i Pujol. Institut de Recerca contra la Leucèmia Josep Carreras)
Gallardo, Alberto (Institut d'Investigació Biomèdica Sant Pau)
Mangues, Ma Antonia (Institut d'Investigació Biomèdica Sant Pau)
Villaverde Corrales, Antonio (Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Genètica i de Microbiologia)
Vázquez Gómez, Esther (Universitat Autònoma de Barcelona. Institut de Biotecnologia i de Biomedicina "Vicent Villar Palasí")
Mangues, Ramon 1957- (Institut Germans Trias i Pujol. Institut de Recerca contra la Leucèmia Josep Carreras)
Casanova Rigat, Isolda (Institut d'Investigació Biomèdica Sant Pau)
Universitat Autònoma de Barcelona

Date:	2020
Abstract:	One-third of diffuse large B-cell lymphoma patients are refractory to initial treatment or relapse after rituximab plus cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine and prednisone chemotherapy. In these patients, CXCR4 overexpression (CXCR4+) associates with lower overall and disease-free survival. Nanomedicine pursues active targeting to selectively deliver antitumor agents to cancer cells; a novel approach that promises to revolutionize therapy by dramatically increasing drug concentration in target tumor cells. In this study, we intravenously administered a liganded protein nanocarrier (T22-GFP-H6) targeting CXCR4+ lymphoma cells in mouse models to assess its selectivity as a nanocarrier by measuring its tissue biodistribution in cancer and normal cells. No previous protein-based nanocarrier has been described as specifically targeting lymphoma cells. T22-GFP-H6 achieved a highly selective tumor uptake in a CXCR4+ lymphoma subcutaneous model, as detected by fluorescent emission. We demonstrated that tumor uptake was CXCR4-dependent because pretreatment with AMD3100, a CXCR4 antagonist, significantly reduced tumor uptake. Moreover, in contrast to CXCR4+ subcutaneous models, CXCR4- tumors did not accumulate the nanocarrier. Most importantly, after intravenous injection in a disseminated model, the nanocarrier accumulated and internalized in all clinically relevant organs affected by lymphoma cells with negligible distribution to unaffected tissues. Finally, we obtained antitumor effect without toxicity in a CXCR4+ lymphoma model by administration of T22-DITOX-H6, a nanoparticle incorporating a toxin with the same structure as the nanocarrier. Hence, the use of the T22-GFP-H6 nanocarrier could be a good strategy to load and deliver drugs or toxins to treat specifically CXCR4-mediated refractory or relapsed diffuse large B-cell lymphoma.
Grants:	Ministerio de Economía y Competitividad BIO2016-76063-R Instituto de Salud Carlos III PI18/00650 Instituto de Salud Carlos III PI15/00378 Instituto de Salud Carlos III PIE15/00028 Agència de Gestió d'Ajuts Universitaris i de Recerca 2017/FI_B 00680 Agència de Gestió d'Ajuts Universitaris i de Recerca 2017/SGR-865 Agència de Gestió d'Ajuts Universitaris i de Recerca 2017/SGR-1395 Agència de Gestió d'Ajuts Universitaris i de Recerca 2017/SGR-229
Note:	Altres ajuts: U COST Action CA 17140 to RM; FIS PI17/01246, RD12/0036/0071 and FIS PI14/00450 to JS; CP15/00163 to MVC; FIS PI15/00272 to EV ; CIBER-BBN [CB06/01/1031 and 4NanoMets to RM ; and VENOM4CANCER to AV. Grant from La Generalitat de Catalunya (PERIS) [SLT002/16/00433 to JS
Rights:	Aquest document està subjecte a una llicència d'ús Creative Commons. Es permet la reproducció total o parcial, la distribució, la comunicació pública de l'obra i la creació d'obres derivades, sempre que no sigui amb finalitats comercials, i sempre que es reconegui l'autoria de l'obra original.
Language:	Anglès
Document:	Article ; recerca ; Versió publicada
Published in:	Haematologica, Vol. 105, issue 3 (Jan. 2020) , p. 741-753, ISSN 1592-8721

DOI: 10.3324/haematol.2018.211490
PMID: 31248974

13 p, 4.5 MB

The record appears in these collections:
Research literature > UAB research groups literature > Research Centres and Groups (research output) > Health sciences and biosciences > Institut d'Investigació en Ciencies de la Salut Germans Trias i Pujol (IGTP) > Josep Carreras Leukaemia Research Institute
Research literature > UAB research groups literature > Research Centres and Groups (research output) > Health sciences and biosciences > Institut de Biotecnologia i de Biomedicina (IBB)
Research literature > UAB research groups literature > Research Centres and Groups (research output) > Health sciences and biosciences > Institut de Recerca Sant Pau
Articles > Research articles
Articles > Published articles