Antitumor Activity of the Novel BTK Inhibitor TG-1701 Is Associated with Disruption of Ikaros Signaling in Patients with B-cell Non-Hodgkin Lymphoma
Ribeiro, Marcelo Lima (Institut Germans Trias i Pujol. Institut de Recerca contra la Leucèmia Josep Carreras)
Reyes, Diana (Institut Germans Trias i Pujol. Institut de Recerca contra la Leucèmia Josep Carreras)
Vinyoles, Meritxell (Institut Germans Trias i Pujol. Institut de Recerca contra la Leucèmia Josep Carreras)
Profitós-Pelejà, Núria (Institut Germans Trias i Pujol. Institut de Recerca contra la Leucèmia Josep Carreras)
Santos, Juliana (Institut Germans Trias i Pujol. Institut de Recerca contra la Leucèmia Josep Carreras)
Armengol, Marc Antoni (Institut Germans Trias i Pujol. Institut de Recerca contra la Leucèmia Josep Carreras)
Fernández-Serrano, Miranda (Institut Germans Trias i Pujol. Institut de Recerca contra la Leucèmia Josep Carreras)
Sedó Mor, Alícia (Institut Germans Trias i Pujol. Institut de Recerca contra la Leucèmia Josep Carreras)
Bech-Serra, Joan-Josep (Institut Germans Trias i Pujol. Institut de Recerca contra la Leucèmia Josep Carreras)
Blecua, Pedro (Institut Germans Trias i Pujol. Institut de Recerca contra la Leucèmia Josep Carreras)
Musulén, Eva (Institut Germans Trias i Pujol. Institut de Recerca contra la Leucèmia Josep Carreras)
De La Torre Gómez, Gisela Carolina (Institut Germans Trias i Pujol. Institut de Recerca contra la Leucèmia Josep Carreras)
Miskin, Hari (TG Therapeutics (Nova York))
Esteller, M. (Institut Germans Trias i Pujol. Institut de Recerca contra la Leucèmia Josep Carreras)
Bosch Albareda, Francesc 1947- (Vall d'Hebron Institut d'Oncologia)
Menéndez Bujan, Pablo (Institut Germans Trias i Pujol. Institut de Recerca contra la Leucèmia Josep Carreras)
Normant, Emmanuel (TG Therapeutics (Nova York))
Roué, Gaël (Institut Germans Trias i Pujol. Institut de Recerca contra la Leucèmia Josep Carreras)
Universitat Autònoma de Barcelona

Data:	2021
Resum:	Despite the remarkable activity of BTK inhibitors (BTKi) in relapsed B-cell non-Hodgkin lymphoma (B-NHL), no clinically-relevant biomarker has been associated to these agents so far. The relevance of phosphoproteomic profiling for the early identification of BTKi responders remains underexplored. A set of six clinical samples from an ongoing phase I trial dosing patients with chronic lymphocytic leukemia (CLL) with TG-1701, a novel irreversible and highly specific BTKi, were characterized by phosphoproteomic and RNA sequencing (RNA-seq) analysis. The activity of TG-1701 was evaluated in a panel of 11 B-NHL cell lines and mouse xenografts, including two NF-κB- and BTK C481S -driven BTKi-resistant models. Biomarker validation and signal transduction analysis were conducted through real-time PCR, Western blot analysis, immunostaining, and gene knockout (KO) experiments. A nonsupervised, phosphoproteomic-based clustering did match the early clinical outcomes of patients with CLL and separated a group of "early-responders" from a group of "late-responders. " This clustering was based on a selected list of 96 phosphosites with Ikaros-pSer442/445 as a potential biomarker for TG-1701 efficacy. TG-1701 treatment was further shown to blunt Ikaros gene signature, including YES1 and MYC, in early-responder patients as well as in BTKi-sensitive B-NHL cell lines and xenografts. In contrast, Ikaros nuclear activity and signaling remained unaffected by the drug in vitro and in vivo in late-responder patients and in BTK C481S, BTK KO, and noncanonical NF-κB models. These data validate phosphoproteomic as a valuable tool for the early detection of response to BTK inhibition in the clinic, and for the determination of drug mechanism of action.
Ajuts:	Instituto de Salud Carlos III PI18/01383
Drets:	Aquest document està subjecte a una llicència d'ús Creative Commons. Es permet la reproducció total o parcial, la distribució, i la comunicació pública de l'obra, sempre que no sigui amb finalitats comercials, i sempre que es reconegui l'autoria de l'obra original. No es permet la creació d'obres derivades.
Llengua:	Anglès
Document:	Article ; recerca ; Versió publicada
Publicat a:	Clinical cancer research, Vol. 27 (september 2021) , p. 6591-6601, ISSN 1557-3265

DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-21-1067
PMID: 34551904

11 p, 1.4 MB

El registre apareix a les col·leccions:
Documents de recerca > Documents dels grups de recerca de la UAB > Centres i grups de recerca (producció científica) > Ciències de la salut i biociències > Institut d'Investigació en Ciencies de la Salut Germans Trias i Pujol (IGTP) > Institut de Recerca contra la Leucèmia Josep Carreras
Articles > Articles de recerca
Articles > Articles publicats