LRRK2-mutant microglia and neuromelanin synergize to drive dopaminergic neurodegeneration in an iPSC-based Parkinson's disease model
Blasco-Agell, Lucas (Universitat de Barcelona)
Pons-Espinal, Meritxell (Universitat de Barcelona)
Testa, Veronica (Universitat de Barcelona)
Roch, Gerard (Vall d'Hebron Institut d'Oncologia)
Montero-Muñoz, Jara (Universitat de Barcelona)
Fernandez-Carasa, Irene (Universitat de Barcelona)
Baruffi, Valentina (Universitat de Barcelona)
González Sepúlveda, Marta (Vall d'Hebron Institut d'Oncologia)
Richaud-Patin, Yvonne (Hospital Duran i Reynals (Hospitalet del Llobregat))
Jimenez, Senda (Hospital Duran i Reynals (Hospitalet del Llobregat))
Cuadros, Thais (Vall d'Hebron Institut d'Oncologia)
Cladera-Sastre, Joana Margalida (Vall d'Hebron Institut d'Oncologia)
Compte, Joan (Vall d'Hebron Institut d'Oncologia)
Manglano-Artuñedo, Zoe (Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Bioquímica i de Biologia Molecular)
Ventura, Salvador (Parc Taulí Hospital Universitari. Institut d'Investigació i Innovació Parc Taulí (I3PT))
Juan, Manel (Hospital Clínic i Provincial de Barcelona)
Tolosa, Eduardo (Hospital Clínic i Provincial de Barcelona)
Raya, Ángel (Hospital Duran i Reynals (Hospitalet del Llobregat))
Vila, Miquel (Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Bioquímica i de Biologia Molecular)
Consiglio, Antonella (Universitat de Barcelona)
Universitat Autònoma de Barcelona. Institut de Neurociències

Date:	2025
Abstract:	Parkinson's disease (PD) is a progressive, incurable neurodegenerative disorder characterized by the loss of neuromelanin (NM)-containing dopamine neurons (DAn) in the substantia nigra of the midbrain. Non-neuronal cells are increasingly recognized as contributors to PD. We generated human microglia-like cells (hMG) from induced pluripotent stem cells (iPSC) derived from patients with LRRK2 PD-causing mutations, gene-corrected isogenic controls, and healthy donors. While neither genotype induced neurodegeneration in healthy DAn, LRRK2 hMG become hyperreactive to LPS stimulation, exhibiting increased cytokine expression, reactive oxygen species, and phagocytosis. When exposed to NM-containing particles, but not α-synuclein fibrils, LRRK2 hMG trigger DAn degeneration, in a process that is prevented by pre-treatment with the immunomodulatory drug ivermectin. Finally, post-mortem analysis of midbrain tissue of LRRK2-PD patients show increased microglia activation around NM-containing neurons, confirming our in vitro findings. Overall, our work highlights NM-activated microglia's role in PD progression, and provides a model for testing therapeutic targets. (Figure presented. ).
Grants:	Agencia Estatal de Investigación PID2019-108792GB-I00 Agencia Estatal de Investigación PID2020-116339RB-I00 Agencia Estatal de Investigación PID2021-123925OB-I00 Agencia Estatal de Investigación PID2022-137963OB-I00 Agencia Estatal de Investigación PID2022-139546OB-I00 Fundació la Marató de TV3 202012-32 Fundació la Marató de TV3 202331-30 Ministerio de Economía y Competitividad RD16/0011/0024 Agència de Gestió d'Ajuts Universitaris i de Recerca 2021/SGR-974
Rights:	Aquest document està subjecte a una llicència d'ús Creative Commons. Es permet la reproducció total o parcial, la distribució, la comunicació pública de l'obra i la creació d'obres derivades, fins i tot amb finalitats comercials, sempre i quan es reconegui l'autoria de l'obra original.
Language:	Anglès
Document:	Article ; recerca ; Versió publicada
Subject:	Dopaminergic Neurons ; Humans ; Induced Pluripotent Stem Cells ; Leucine-Rich Repeat Serine-Threonine Protein Kinase-2 ; Melanins ; Microglia ; Mutation ; Parkinson Disease
Published in:	Communications Biology, Vol. 8 Núm. 1 (december 2025) , p. 1203, ISSN 2399-3642

DOI: 10.1038/s42003-025-08544-4
PMID: 40796643

15 p, 2.8 MB

The record appears in these collections:
Research literature > UAB research groups literature > Research Centres and Groups (research output) > Health sciences and biosciences > Institut de Neurociències (INc)
Articles > Research articles
Articles > Published articles